Hangzhou JINLAN Pharm-Drugs Technology Co., Ltd

1. 核心标识
通用名：考比司他
英文缩写：COBI
CAS 号：1004316-88-4
化学名：(2R,3R,5S)-5-(2,4 - 二氧代 - 3,4 - 二氢嘧啶 - 1 (2H)- 基)-2-((((1R,2S)-2-(3,5 - 二甲氧基苯基)-1-(3 - 甲基丁基) 丙基) 氧基) 羰基) 氧基)-1,3 - 氧硫杂环戊烷 - 3 - 羧酸
分子式：C₂₇H₃₆N₂O₉S
分子量：564.65 g/mol
化学结构特点：
属于CYP3A4 特异性抑制剂，分子含 3 个关键结构：
氧硫杂环戊烷糖环（与核苷类似物结构相似，但无抗病毒活性）；
3,5 - 二甲氧基苯基侧链（与 CYP3A4 酶活性位点的疏水口袋结合，是抑制活性的核心）；
羧酸酯基团（口服后在肠道内缓慢水解，延长体内作用时间）；
分子含 4 个手性中心（均为 R/S 特定构型），仅 (2R,3R,5S)/(1R,2S) 构型有 CYP3A4 抑制活性，手性杂质无增效作用且可能增加毒性。
2. 理化性质（药用级 API）
指标 典型参数 关键意义（关联制剂与储存）
外观 白色至类白色结晶性粉末 氧化杂质（如硫醚键氧化产物）会导致颜色偏黄，需 HPLC 验证纯度
熔点 168-172℃（分解点，DSC 测定） 高温下羧酸酯易水解，制剂工艺需控制温度≤55℃（如压片、制粒）
溶解度 极微溶于水（<0.1 mg/mL，25℃，pH 7.0）；易溶于二甲基亚砜（DMSO，30 mg/mL）、N,N - 二甲基甲酰胺（DMF） 水溶性极差，制剂中需采用微粉化技术（D90≤5μm）+ 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMC-P）固体分散体，提升口服生物利用度（空腹生物利用度约 37%，随餐提升至 60%）
手性纯度 各手性中心 ee≥99.8%，非对映异构体杂质≤0.2% 手性构型直接决定与 CYP3A4 的结合能力，需手性 HPLC 严格控制
稳定性 密封、避光、室温（15-25℃）稳定 3 年；潮湿（RH>80%）易发生羧酸酯水解，光照（UV 254nm）24 小时纯度下降 1.0% 需防潮包装（如铝塑泡罩），储存环境相对湿度≤60%，避免长期光照
pKa 4.3（羧酸基团）、9.1（嘧啶环 N-H） 在胃酸环境（pH 1-3）中质子化，口服后不被胃酸破坏，与食物同服可延缓胃排空，增加吸收